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更新时间:2019-03-30 05:23

  

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  采访中,叶文波表示,此时对八一广场进行新的改造,旨在趁着建军90周年将南昌的这一名片打响。

  同时,二者也有关联,要考虑到取样回收率对分析方法的影响,如果回收率低于100%时,分析方法的限度标准要经过系数的较正,也要考虑检测限/定量限是否能够达到要求。

  配液系统的清洁验证 黑龙江迪龙制药有限公司 1、引言 1、引言 1.1 概述 PYG300-550型配液系统是冻干粉针剂车间2#生产线的 配液设备,位于C级洁净区内的浓配和稀配间内。该系统主 要由进浓配罐、稀配罐、卫生离心泵、砂棒过滤器、微孔 膜过滤器、分装罐、管道和控制器组成,物料与浓配罐、 稀配罐、卫生离心泵、砂棒过滤器、微孔膜过滤器、分装 罐、管道内表面直接接触。 1、引言 1.2 验证目的 通过试验结果证明所制定的PYG300-550型配液系统的 清洁规程能够清除浓配罐、稀配罐、卫生离心泵、砂棒过 滤器、微孔膜过滤器、管道内表面上的活性药物残留,使 设备的清洗效果达到洁净要求,避免产品被残留物料和微 生物污染。 1、引言 1.3 验证人员及其职责: 1、引言 1.4 验证周期: ● 每年进行一次再验证。 ● 出现下列情况之一时,必须进行清洁规程的再验证: ☆ 增加新产品; ☆ 设备、生产工艺或清洁规程发生变更; ☆ 清洁/污染设备保留时间发生改变; ☆ 清洁剂发生变更; ☆ 处方发生变更。 1.5 验证进度安排:2013年XX月XX日——2013年XX月XX日 2、清洁验证前的准备工作 2.1 验证所需文件 2、清洁验证前的准备工作 2.2 人员培训文件的检查 ● 参与PYG300-550型配液系统清洁验证的人员均接受了 验证前的培训; ● 验证人员已熟练掌握了验证原理和操作方法。 3、执行的清洁灭菌规程 3.1 清洁规程及其编号 PYG300-550型配液系统清洁标准操作规程(草案) 文件编号SOP-FZ-2310-00 3.2 清洁汇总 ● 清洁剂:注射用水、 0.5%氢氧化钠溶液。 ● 清洁工具:丝光毛巾。 ● 清洁方式: ☆ 手工清洁; ☆ 在线清洁(CIP); ☆ 离线、执行的清洁灭菌规程 3.3 清洁步骤 ● 更换状态标识 摘下PYG300-550型配液系统状态标识卡框中的绿色“ 正在生产中”卡,填写并插入黄色“待清洁”状态标识 ● 拆卸 ☆ 打开浓配罐、稀配罐的排污阀,排空配液罐; ☆ 拧开快装卡箍、拆下砂棒过滤器、筒式过滤器和平 板式过滤器(另行清洁); ☆ 用专用短管替代上述滤器,拧紧快装卡箍。 3、执行的清洁灭菌规程 ● 预洗 ☆ 完全开启浓配罐顶部的注射用水阀门,用热水(70 ~80℃)喷淋冲洗罐体内表面3分钟以上; ☆ 关闭排污阀,继续冲洗浓配罐体内表面2分钟以上; ☆ 启动浓配罐磁力搅拌器、搅拌清洗3分钟以上。在搅 拌清洗过程中,不断开启取样阀,至少10次; ☆ 启动1﹟卫生泵,将浓配罐内的热水送至稀配罐内; ☆ 启动2﹟卫生泵,用稀配罐内的热水循环冲洗稀配罐 与分装罐之间的循环管道3分钟以上; 3、执行的清洁灭菌规程 ● 预洗(续) ☆ 打开稀配罐的排污阀,排尽稀配罐内的清洗水; ☆ 关闭排污阀,完全开启稀配罐顶部的注射用水阀门 ,用热水(70~80℃)喷淋冲洗罐体内表面3分钟以上; ☆ 启动稀配罐磁力搅拌器(45转/分),用稀配罐内的 热水循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道3分钟以 上;在搅拌清洗过程中,不断开启取样阀,至少10次; ☆ 打开稀配罐的排污阀,排尽稀配罐内的清洗水。 3、执行的清洁灭菌规程 ● 清洗 ☆ 开启浓配罐顶部的注射用水阀门,送热水(70 ~ 80℃)约250Kg至浓配罐内; ☆ 启动浓配罐磁力搅拌器(45转/分),加入1.5kg氢 氧化钠,搅拌5分钟以上,补加注射用水至300kg; ☆ 搅拌清洗浓配罐15分钟后,启动1﹟卫生泵,将浓配 罐内的0.5%氢氧化钠溶液送至稀配罐内; ☆ 启动2﹟卫生泵,用稀配罐内的碱液循环冲洗稀配罐 与分装罐之间的循环管道15分钟以上。 ☆ 打开稀配罐的排污阀,排尽稀配罐内的碱液。 3、执行的清洁灭菌规程 ● 冲洗 ☆ 完全开启浓配罐顶部的注射用水阀门,连续喷淋冲 洗罐体内表面,直至排出液的pH值与冲洗水的pH值一致 (±0.2); ☆ 关闭排污阀,继续冲洗浓配罐体内表面2分钟以上; ☆ 启动1﹟卫生泵,将水送至稀配罐内; ☆ 启动2﹟卫生泵,用稀配罐内的水循环冲洗稀配罐与 分装罐之间的循环管道3分钟以上; ☆ 打开稀配罐的排污阀,排尽稀配罐内的清洗水。 3、执行的清洁灭菌规程 ● 冲洗(续) ☆ 关闭稀配罐排污阀门,启动磁力搅拌器,完全开启 稀配罐顶部的注射用水阀门,连续喷淋冲洗3分钟以上、循 环冲洗3分钟以上; ☆ 重复上述冲洗、循环,直至排出液的pH值与冲洗水 水的pH值一致(±0.2); ☆ 打开稀配罐排污阀门,排尽稀配罐内的清洗水。 3、执行的清洁灭菌规程 ● 最终冲洗 ☆ 关闭浓配罐、稀配罐阀门,完全开启浓配罐顶部的 的注射用水阀门,喷淋冲洗罐体内表面1分钟。 ☆ 启动浓配罐磁力搅拌器,搅拌1分钟以上; ☆ 将浓配罐内的最终冲洗水送至浓配罐内,启动2﹟ 卫生泵,循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道3分钟以 上; ☆ 打开浓配罐、稀配罐的排污阀,排尽罐内存水。 3、执行的清洁灭菌规程 ● 灭菌 ☆ 关闭浓配罐、稀配罐排污阀,打开纯蒸汽疏水阀; ☆ 打开浓配罐体顶部的纯蒸汽阀门,向罐体通入纯蒸 汽。待纯蒸汽疏水阀喷出汽水混合物时,分别打开浓配罐 、稀配罐排污阀,排水(冷凝水)1分钟以上; ☆ 关闭浓配罐、稀配罐排污阀,待管道终端温度达到121℃后,计时灭菌30分钟。 4、最难清洁部位的确定 由于药液在PYG300-550型配液系统中的浓配罐、稀配 罐、分装罐内停留时间最长,加之喷淋球距罐底距离最远 ,清洗剂的流速相对较低,我们据此确定浓配罐、稀配罐 内表面底部为最难清洁部位。 5、清洗验证标记产品的选择 6、可接受的残留限度 6.1 目检可接受限度: ● 最终冲洗水与空白溶剂无颜色差异; ● 可见异物符合规定。 6、可接受的残留限度 6.2 化学残留可接受限度 ● 最低日治疗剂量的1/1000 ☆ 计算公式: L1/1000=(MTDa/1000)×(Nb/MDDb)×F÷V 式中:MTDa为清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量; Nb清洗后产品的批量(285Kg); MDDb为清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量; F为安全因子(F=50%); V为最终淋洗循环水体积(100000ml)。 6、可接受的残留限度 6.2 化学残留可接受限度(续1) ☆ 化学残留可接受限度列表 6、可接受的残留限度 6.2 化学残留可接受限度(续2) ● 浓度限度10ppm(10mg/kg) ☆ 计算公式: L=10BF/V 式中:L为化学残留物可接受限度(mg/ml); 10为化学残留可接受限度(10ppm); B为下批产品的最小生产批量(285Kg); F为安全因子(F=50%); V为最终淋洗循环水体积(100000ml)。 6、可接受的残留限度 6.2 化学残留可接受限度(续3) ☆ 化学残留可接受限度列表 6、可接受的残留限度 6.3 最终冲洗水微生物可接受限度: 最终冲洗水微生物≤8CFU/100ml 7、取样 7.1 取样点的确认 ● 对于配液系统而言,设备不便拆卸,也就不可能对“最 难清洁部位”进行直接擦拭取样。 ● 选择清洗线路相对最下游的排污口(浓配罐、稀配罐) 作为取样点,也能够体现系统的整体清洁效果。 7、取样 7.2 取样方法(淋洗法) ● 化学残留取样 ☆ 反复开关取样阀5次以上(含5次),冲洗取样阀; ☆ 用试剂瓶接取水样,冲洗瓶内壁两次,装样200~250ml ,加塞密封; ☆ 在瓶签上注明取样日期、取样位置、样品名称及取样 目的。 7、取样 ● 微生物限度取样 ☆ 执行先取化学残留样,后取微生物限度样的原则; ☆用75%酒精棉球擦拭取样阀外表面、灭菌试剂瓶口外表面 各二遍; ☆ 用灭菌试剂瓶接取水样,冲洗瓶内壁两次,装样200~ 250ml,密封; ☆ 在瓶签上注明取样日期、取样位置、样品名称及取样目 的。 ● 在样品传递和储存期间,应避免样品受热(>25℃) 或过冷(<8℃),并在取样的当日处理完毕。 7、取样 7.3 取样方法(淋洗法)的验证 ● 淋洗法限度检查不需做回收率验证,只需对最终冲洗水 直接检测或稀释后检测即可。 如:注射用穿琥宁在最终冲洗水中的残留限度为1.43 mg/ml,则冲洗水样的峰面积低于该限度值对应的峰面积即 可。 ● 淋洗法定量检查需作回收率验证,可以将已知量的活性 成分(在限度附近)溶液均匀涂抹在配液罐内表面,用淋 洗溶剂冲洗,回收率应不低于95%。 8. 检验方法验证 8.1 专属性试验 ● 试验方法:精密称取葡萄糖约7.5mg(与10mg穿琥宁相 对应),置100ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇 匀。按穿琥宁含量测定方法,精密量取10μl,注入液相色 谱仪,记录色谱图。 ● 接受标准:辅料(葡萄糖)不干扰穿琥宁的限度检测。 8. 检验方法验证 8.2 检测限试验 ● 试验方法:精密称取约穿琥宁10mg,置100ml容量瓶中 ,加流动相溶解稀释至刻度,摇匀,作为母液。分别取母 液稀释成10μg/ml、5μg/ml、1μg/ml、0.2μg/ml、 0.04μg/ml的溶液,精密量取10μl,注入液相色谱仪,记 录色谱图。 ● 接受标准:以信噪比为3:1计算检测限。 8. 检验方法验证 8.3 化学残留限度测定 ● 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 剂;以0.05%磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节PH值至2.5±0.05)- 甲醇(3:7)为流动相;检测波长为251nm。理论板数按脱水穿 心莲内酯琥珀酸半脂峰计算不低于3000。 ● 测定法:精密量取最终冲洗水7.5ml(约相当于残留穿琥宁 10mg),置100ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀, 精密量取10μl,注入液相色谱仪,记录色谱图;另取脱水穿心莲 内酯琥珀酸半酯对照品,同法测定。 ● 接受标准:最终冲洗水中残留穿琥宁的峰面积不得超过对照品 的峰面积。 8. 检验方法验证 8.4 样品溶液稳定性试验 ● 试验方法:将最终冲洗水样室温放置24小时,每隔2小 时测定一次含量,共6次。 ● 接受标准:测定结果不低于初始值的90%。 9、喷淋球覆盖验证 ● 操作方法: ☆ 取维生素B2(核黄素)50mg,加水5000ml使溶解。 ☆ 用洁净布蘸取维生素B2溶液,均匀涂抹在浓配罐和稀配 罐内表面,尤其是罐顶封头部位。 ☆ 放置4小时,用荧光灯照射罐体内表面,可见明显黄绿 色荧光。 ☆ 完全开启浓配罐、稀配罐顶部的注射用水阀门,用热水 (70~80℃)喷淋冲洗罐体内表面3分钟。 ● 接受标准:在荧光灯照射下,罐体内表面无荧光显现。 10、清洁验证实施 ● 操作方法: ☆ 按注射用穿琥宁生产工艺规程(STP-FZ-1007-00 )规定的处方量(0.2g每9.2万支处方)连续进行3个 批次的配液操作,每天1批。 ☆ 灌装结束后,放置4小时,再按PYG300-550型配 液系统清洁标准操作规程(草案)清洁配液系统。 ☆ 按本方案规定的取样位置、取样方法、取样量,由 经培训合格的取样人取样。 ●接受标准:记录准确、完整。 11、清洁有效期的确认 ● 操作方法:清洁保留24小时后,最终冲洗方法再次冲洗 配液系统,取样,检查微生物限度; ● 接受标准:≤8CFU/100ml。 12、偏差的处理 ● 根据验证结果超标情况,对清洁验证过程,包括清洁规 程、取样方法、清洁实施情况等方面进行调查; ● 风险分析; ● 制定新方案; ● 重新验证。 * * 按本方案实施清洁操作 操作工 XX 冻干粉针剂车 QA质检员现场监控并复核 QA质检员 XX 质量保证中心 取样及样品的检验 QC化验员 XX 中心化验室 参与并协助组长完成验证 技术员 XX 冻干粉针车间 组长:负责验证方案、报告的起草,组织验证实施。负责对验证涉及的操作人员进行验证方案的培训 主任 XX 冻干粉针车间 职责 职务 姓名 部门 检验方法验证文件 7 PYG300-550型配液系统清洁验证方案 6 PYG300-550型配液系统的验证报告 5 PYG300-550型配液系统清洁验证文件(立项申请、 方案审批、验证方案) 4 PYG300-550型配液系统清洁标准操作规程(草案) 3 PYG300-550型配液系统维护保养标准操作规程 2 冻干粉针车间 PYG300-550型配液系统标准操作规程 1 存放处 文件名称 序号 无 易溶 675mg/kg 注射用炎琥宁 无 溶解 675mg/kg 注射用穿琥宁 无 易溶 -- 注射用骨瓜提取物 无 易溶 -- 注射用鹿瓜多肽 无 易溶 -- 注射用促肝细胞生长素 无 易溶 1.84g/kg 注射用胸腺肽 已知的清洗问题 溶解性 毒性 产品名称 ● 从活性成分的毒性来讲,注射用穿琥宁和注射用炎琥宁的毒性最大。 ● 从溶解性方面来讲,注射用穿琥宁属于溶解。 基于上述理由,注射用穿琥宁被确定为清洗验证的标记产品。 1.43mg/ml 炎琥宁 5.70mg/ml 骨瓜提取物 23.75mg/ml 鹿瓜多肽 5.70mg/ml 促肝细胞生长素 7.13mg/ml 胸腺肽 清洗前产品(穿琥宁) 清洗后产品 14.25mg/ml 炎琥宁 14.25mg/ml 骨瓜提取物 14.25mg/ml 鹿瓜多肽 14.25mg/ml 促肝细胞生长素 14.25mg/ml 胸腺肽 清洗前产品(穿琥宁) 清洗后产品 ● 从最低日治疗剂量的1/1000和浓度限度10ppm计算可知,穿琥宁在 最终冲洗循环水中的残留限度不得超过1.43mg/ml。 * Introduction to Drug CGMP *

  导读:开放机关单位厕所,需要一定的勇气,是检验一个机关单位乃至城市政治文明建设成果的最好试金石。

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